Zack (kurz für Zacharias) wurde am 12. Januar 1970 in Long Beach, Kalifornien als Sohn von Beto und Olivia De La Rocha geboren. Seine Mutter zog ihn alleine groß, nachdem seine Eltern sich getrennt hatten und er mit seiner Mutter nach Irvine (Kalifornien) gezogen war.
Seine Mutter machte ihren Doktor in Anthropologie beim Irvine Campus an der kalifornischen Universität.
Sein Vater war seit seiner Ankunft in den USA Mitglied der politisch eingestellten Künstlergruppe Los Four, die mit Bildern das Leben der mexikanischen Bevölkerung schilderten. 1983 war Zacks Vater, nachdem er einen Nervenzusammenbruch erlitten hatte, am Ende. Er nahm die Bibel sein ganzes Leben lang sehr ernst und befolgte die Gebote strikt. Als er sich nun Gedanken machte über das Gebot "Du sollst dir kein Bild von Gott machen", interpretierte er daraus er müsse seine gesamten Bilder zerstören. Zack wurde nun von seinem Vater dazu gezwungen, drei Tage lang zu fasten und ihm bei der Zerstörung der Bilder zu helfen. Diese Begebenheit hinterließ tiefe Spuren in ihm, worauf er von nun an ausschließlich bei seiner Mutter lebte und seinen Vater auch nicht mehr am Wochenende besuchte.
In Irvine, welches überwiegend von "Weißen" bewohnt wird, machte Zack seine ersten Erfahrungen mit Musik. In seiner Teenagerzeit hörte er Bands wie Bad Religion oder Sex Pistols und war viel in der Punk- und Hardcoreszene unterwegs. Er spielte Gitarre und sang in der Garagenband Hardstance.
Einige Zeit später entstand unter Zacks führender Hand die Band Inside Out. Sie produzierten 1991 die CD No Spiritual Surrender, tourten danach durch Kalifornien und bekamen eine stattliche Zahl an Fans. Er knüpfte Verbindungen zu Hip-Hop-Bands wie Public Enemy, KRS-One und Run DMC. Nachdem sich Inside Out aufgelöst hatte, nahm er sich für seine Hip-Hop Karriere mehr Zeit und fing mit Freestyle-Rappen in Clubs an. Eines Abends in einem Club traf er Tom Morello (Tom kannte Brad Wilk noch aus Illinois) und nachdem Tim Commerford (Zack und Timmy kannten sich noch aus der Grundschule in Irvine) dazustieß, wurde die Band Rage Against The Machine gegründet.
Als Sänger bei Rage Against The Machine wurde Zack weltberühmt und er sah seine Chance gekommen um allen Menschen seine politische und gesellschaftliche Meinung zu sagen. In seinen Texten geht es um soziale, politische aber auch persönliche Probleme mit denen er oder andere tagtäglich konfrontiert werden. Politisch ist Zack extrem links eingestellt, was man auch aus seiner Kritik an der US-Regierung heraushören kann. Er engagiert sich sowohl als Sänger bei Rage Against The Machine als auch bei Veranstaltungen, Demonstrationen und in Reden. Er setzte sich unter anderem für die Zapatisten in Mexiko, für den wegen Polizistenmord verhafteten Mumia Abu-Jamal (er hat sogar mit der UNO in Genf darüber gesprochen) und für vom Staat schlecht behandelte Bauern in Kalifornien ein.
Im Jahr 2000 verließ Zack Rage Against The Machine auf Grund von Differenzen zwischen ihm und der Band. Diese legte sich das Ex-Soundgarden-Mitglied Chris Cornell als neuen Sänger zu und benannte sich in Audioslave um.
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